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ADA解锁减重新密码。
撰文：李诗媛
2025年夏天，一场关于“瘦身”的科学革命悄然打响。当人们还在苦恼着“减肥容易掉肌肉”时，四项重磅研究却提出了颠覆传统的新方案：从探索隐藏在基因深处的减重密码，到肌少症预防的创新疗法；从攻克激活素通路的全新药物靶点，到运动策略的精准优化。多学科研究团队跨越学术边界，首次完整揭开了“减脂不减肌”的神秘面纱，为破解减重过程中骨骼肌流失的世界级难题，找到了一条科学而可靠的捷径。
从基因到肌肉：揭示高质量减重的“内在密码”
本研究聚焦个体对低热量饮食减重反应的差异化机制，系统探究骨骼肌线粒体功能、脂肪组织分布及基因变异在减重效率（数量）与体成分优化（质量）中的调控作用[1]。
研究纳入每日接受900千卡Optifast代餐的肥胖受试者，控制其年龄、性别、初始体重、甲状腺功能等混杂因素，按第6周减重率分为最高与最低五分位数的极端反应组（组间减重差异达2.58倍）。
研究方法上：
采用Bergstrom针获取150mg股外侧肌活检样本，通过免疫组化技术分析肌纤维类型分布，结合荧光定量聚合酶链式反应（PCR）技术检测线粒体氧化磷酸化相关基因表达，利用高分辨率呼吸测量技术评估肌纤维脂肪酸氧化能力；
分离骨骼肌线粒体，测定质子泄漏率，并通过原代肌细胞培养结合海马技术，验证线粒体功能的细胞自主特性；
运用代谢组学与转录组学技术，对比分析肌肉组织及血浆的分子特征；
借助双能量X光吸收仪（DEXA）与磁共振成像（MRI）等影像手段，量化评估骨骼肌流失量、内脏/皮下脂肪分布变化及肌肉、肝脏等组织的异位脂质沉积；
通过全基因组关联研究（GWAS）筛选与减重反应相关的单核苷酸多态性（SNP）位点，聚焦肥胖相关基因（FTO）、黑皮质素4受体（MC4R）等肥胖相关候选基因，系统解析遗传因素的调控作用。
研究结果显示：
快速减重组骨骼肌中I型氧化纤维比例升高，线粒体脂肪酸氧化能力增强，且质子泄漏导致的能量浪费表现出细胞自主性；
骨骼肌通过抑制“代谢适应性下调”（减重后静息能量消耗下降6.57%~20%）来维持基础代谢率，其流失会加剧代谢抑制并提升体重反弹风险；
脂肪组织调控方面，内脏脂肪减少与胰岛素敏感性改善关联更强，皮下脂肪细胞尺寸缩小及肌肉/肝脏异位脂质清除是评估减重质量的关键指标；
遗传层面，GWAS证实约49%的减重变异由基因决定，其中FTO、MC4R变异与减重效率相关，骨骼肌γ-肌脂酶基因特定位点与低反应表型关联，胃旁路手术疗效则与多聚腺苷酸化酶基因区域变异相关。
本研究证实，减重反应的个体差异受骨骼肌线粒体能量代谢效率与遗传变异共同调控，高质量减重的核心在于优化脂肪与骨骼肌流失比例。研究提示，未来可通过靶向肌抑素通路、结合遗传建模预测治疗反应，并联合阻力训练与高蛋白干预，为个体化减重方案提供理论依据。该研究首次揭示骨骼肌代谢-遗传交互机制，为区分“高效应答者/低效应答者”表型及临床精准干预奠定了分子基础。
打破恶性循环：老年减重从“瘦”到“强”
随着年龄增长，人体往往会同时面临中心性肥胖和肌肉减少的双重挑战。值得注意的是，肌肉的丢失不仅仅意味着“变瘦”，如果肌肉量、力量和功能下降到一定程度，还会发展为肌肉衰减综合征（肌少症）。这种与年龄相关的疾病，不仅会影响日常生活能力，还显著增加残疾、跌倒和死亡等不良结局的风险[2]。研究显示，30岁后人体每年流失约1%的肌肉，到60岁时肌肉量可能减少多达30%[3]。与此同时，肌肉内脂肪浸润增加，进一步诱发胰岛素抵抗和代谢紊乱。这种“脂肪-肌肉失衡”在肥胖状态下会形成炎症和肌肉分解的恶性循环。
在老年群体中，传统减重方法常常面临脂肪减少与肌肉保护的两难困境。一些减重措施虽然能有效降低体重，但不可避免地造成瘦体重的流失。而一旦体重反弹，机体又更倾向于优先恢复脂肪，形成“肌肉持续消耗、脂肪反复堆积”的不良循环。长期如此，不仅影响肌肉功能的改善，还会因瘦体重的持续丢失而加重肌少症的进展，凸显了传统减重策略在老年群体中的局限性。
因此，老年人的减重方案必须兼顾脂肪减少与肌肉保护。具体可以参考以下原则：
通过DEXA扫描或握力、步速等功能测试，评估肌少症风险；
联合高蛋白饮食和阻力训练作为基础干预措施；
胰高糖素样肽-1（GLP-1）类药物应以低剂量起始，并动态监测肌肉功能，85岁以上高龄患者应慎用；
由内分泌、营养、康复等多学科团队协作，制定个体化干预方案，打破“脂肪堆积-肌肉衰减”的恶性循环。
运动干预在优化老年肥胖患者减重质量方面发挥着核心作用。大量临床研究证实[4]：
有氧与阻力训练结合，能帮助老年肥胖人群在实现体重下降的同时，更有效地减少内脏脂肪，提升胰岛素敏感性。中高强度的热量限制联合运动，还能增强下肢力量，降低肌少症发生率;
阻力训练能够促进肌肉蛋白质合成，减少瘦体重的流失，联合训练还能减缓髋部骨密度下降，抑制骨转换标志物水平的升高;
药物与运动的联合干预，相比单独采用药物或运动，能够带来更大幅度的脂肪减少，同时保持较高水平的瘦体重保留率。
机制层面，运动可通过激活雷帕霉素机制性靶蛋白（mTOR）通路促进肌蛋白合成，并上调线粒体生物合成相关基因；而阻力训练所产生的骨骼负荷，则有助于抑制破骨细胞的活性，保护骨健康。值得一提的是，即便是无需器械的自身体重训练，只要能够规律进行，也能显著提升身体的运动功能。
综上所述，运动干预，特别是在药物或饮食控制的基础上联合应用，是老年肥胖减重不可或缺的核心策略。它不仅能帮助实现减脂，更能兼顾骨骼肌和骨骼健康的保护，为延缓与衰老相关的功能衰退提供坚实的循证支持。
打破瓶颈！保肌减脂的“分子钥匙”现身
明尼苏达饥饿实验显示，极端热量限制下人体脂肪与无脂质量分别减少75%和25%，且体重反弹时脂肪累积速率快于肌肉[5]。这表明高效减重药物虽能够降低体重，但骨骼肌流失仍是关键瓶颈。
面对上述困局，近年来研究聚焦于肌抑素通路调控，为破解“减脂与保肌”的临床矛盾提供了新思路。Bimagrumab作为一种全人源单克隆抗体，通过高特异性靶向激活素II型受体，阻断激活素与肌肉生长抑制素的信号传导通路，进而发挥促进脂肪代谢与增加肌肉质量的双重作用。该药物具有明显疗效：可帮助肥胖人群减重同时高效保留瘦体重，为解决减重中骨骼肌流失的临床难题提供创新方案。
研究发现[6]，肌抑素通路抑制诱导的肌肉肥大过程呈现非经典信号调控特征，其效应不依赖传统蛋白激酶B（AKT）信号通路。在AKT基因敲除小鼠模型中，激活素II型受体抑制剂仍可驱动腓肠肌组织发生显著重塑，伴随雷帕霉素复合物1（mTORC1）信号复合体的活性激活与线粒体呼吸功能的修复性调节。遗传操作实验进一步证实，通过联合调控叉头框O（FOXO）与mTOR信号节点，可在AKT缺失条件下实现肌肉质量的完全恢复，由此揭示果蝇母体抗生物皮肤蛋白同源物（SMAD）-mTOR代偿信号轴在肌肉生长调控中的关键作用。
该研究为开发“保肌减脂”的双靶点减重药物提供了理论基础，正在进行的III期临床试验将进一步验证其在老年肌少症肥胖人群中的应用价值。
小结
在本次报告中，研究围绕肥胖减重展开：解析遗传与线粒体功能对减重差异的调控机制，明确肥胖肌少症人群“减脂保肌”的干预原则，证实靶向肌抑素通路可实现“减脂保肌”，验证运动联合疗法对老年肥胖减重质量的优化作用。系列研究为临床精准减重提供多维度理论依据与策略。
参考文献：
[1]Mary-Ellen Harper. Genetic and Metabolic Factors in the Quantity and Quality of Weight Loss.
[2]Sanchez-Rodriguez, Dolores,Marco, Ester,Cruz-Jentoft, Alfonso J.Defining sarcopenia: some caveats and challenges[J].Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.2020,23(2).127-132.
[3]中华医学会老年医学分会,中国医师协会老年医学科医师分会,《中华老年医学杂志》编辑委员会. 中国老年危重患者营养支持治疗指南(2023)[J].
[4]Dennis T. Villareal. Benefits ofExercise Training in Combination with Weight Loss Therapies.
[5]Ancel Keys, Josef Brožek, Austin Henschel, Olaf Mickelsen, Henry Longstreet Taylor - The Biology of Human Starvation. 1-University of Minnesota Press (1950).
[6]Paul M. Titchenell. Targeting the Activin/Myostatin System to Influence Muscle and Adipose Mass andFunction.
本文来源丨医学界肥胖频道 责任编辑丨小林
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